¿Alguna vez te has preguntado cómo un medicamento sabe exactamente cuándo y cómo actuar en tu cuerpo? La respuesta está en: el test de disolución. Este análisis no solo es fundamental en la fabricación de fármacos, sino que también asegura que cada dosis de un medicamento funcione de manera efectiva y segura.

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Tabla de contenido

¿Qué es el test de disolución?

Imagina que tomas una pastilla para el dolor de cabeza. Mientras esperas a que haga efecto, en realidad, lo que está ocurriendo en tu cuerpo es un proceso altamente controlado y monitoreado. El test de disolución es el examen que los laboratorios realizan para asegurarse de que esa pastilla se disolverá a la velocidad adecuada, permitiendo que el principio activo se absorba correctamente en tu organismo. Es como una prueba de calidad para garantizar que el medicamento haga su trabajo cuando más lo necesitas.

Hoy en día, las pruebas de disolución se utilizan como un método in vitro para evaluar cómo un fármaco se libera desde su forma farmacéutica, como una tableta o cápsula, en un medio de disolución que simula las condiciones del sistema digestivo cuerpo humano. Estos ensayos se realizan bajo estándares extremadamente rigurosos, establecidos por organizaciones como la USP, para asegurar que cada medicamento que llega a tus manos sea tan seguro y eficaz como debería ser.

1. Controla la velocidad de liberación: Este test determina cuán rápido se libera el fármaco desde su forma farmacéutica, algo crucial para garantizar que el medicamento funcione de manera óptima en tu cuerpo.
2. Predice la biodisponibilidad: La prueba permite prever cómo el fármaco será absorbido y utilizado por el organismo, un aspecto vital para la eficacia del tratamiento.
3. Asegura consistencia y calidad: Gracias al test de disolución, cada lote de medicamentos puede ser monitorizado para asegurar que todos cumplen con los mismos estándares de calidad.
4. Apoya la innovación: En el desarrollo de nuevos fármacos, estas pruebas son fundamentales para ajustar y mejorar las formulaciones, asegurando que cada innovación llegue al mercado con las máximas garantías.

El test de disolución tiene un objetivo claro: garantizar que cada medicamento se libere de manera casi perfecta, alcanzando cerca del 100% de su capacidad y manteniendo una velocidad de liberación constante para todo el lote fabricado. Esto se traduce en tratamientos más efectivos y seguros para el paciente. Pero no solo se trata de liberar el fármaco; también es importante que el método utilizado para medir esta liberación sea altamente discriminatorio. Esto significa que debe ser capaz de detectar incluso las más pequeñas variaciones en factores como el tamaño de las partículas, la fuerza de compresión, y la dureza de la tableta, todas variables que pueden afectar la disolución y, por tanto, la eficacia del medicamento. Además, este método debe ser robusto y reproducible, capaz de ser aplicado diariamente y transferido entre diferentes laboratorios sin perder precisión. En otras palabras, es un proceso diseñado para que no haya margen de error cuando se trata de tu salud.

La Importancia del Test de Disolución en el Desarrollo Farmacéutico

Cuando hablamos del desarrollo de medicamentos, el test de disolución juega un papel central en cada etapa del proceso. Desde las primeras fases del desarrollo hasta el control de calidad post aprobación, estas pruebas son fundamentales para garantizar que los fármacos no solo sean eficaces, sino que también cumplan con los más altos estándares de calidad y seguridad. Durante las primeras etapas del desarrollo de un fármaco, una de las principales funciones de las pruebas de disolución es caracterizar la eficacia terapéutica, la bioequivalencia y la biodisponibilidad del principio activo (API). Esto significa que estas pruebas ayudan a determinar cómo y cuán bien el medicamento se absorberá en el cuerpo, un factor crítico para su éxito terapéutico. A medida que el desarrollo avanza, las pruebas de disolución también se convierten en herramientas esenciales para el control de calidad (CC) y aseguramiento de calidad (AC) en la industria farmacéutica.

Los test de disolución no solo proporcionan datos cruciales sobre la liberación de fármacos en condiciones in vitro, sino que también son fundamentales para el control y aseguramiento de la calidad en la industria farmacéutica. En este sentido, el enfoque de “Calidad por Diseño” (QbD) pone un énfasis especial en cómo estas pruebas pueden mejorar la tasa de liberación del medicamento y evaluar los parámetros críticos del proceso (CPPs) durante la fabricación. Estos parámetros son esenciales, ya que pueden influir directamente en el rendimiento de la forma farmacéutica. Además, las pruebas de disolución son clave en la gestión de cambios post aprobación y de escalado del proceso. Estas pruebas aseguran que las modificaciones rutinarias que se realizan después de la aprobación no afecten negativamente el desempeño del producto, un aspecto vital para mantener la calidad del medicamento en el mercado.

Un test de disolución efectivo debe ser discriminativo, es decir, debe poder identificar diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (CQA’s) de un producto farmacéutico. La tasa de disolución puede afectar significativamente la biodisponibilidad. Por lo tanto, la prueba de disolución y sus parámetros de aceptación deben ser capaces de distinguir entre lotes con biodisponibilidad aceptable y aquellos que no cumplen con los estándares. Además, la evaluación de riesgos y la definición de perfiles de calidad deseada del producto son esenciales para identificar formulaciones con alto riesgo durante el desarrollo y la gestión del ciclo de vida. Aquí es donde los procedimientos de diseño de experimentos, que incluyen pruebas de disolución, juegan un papel crucial. Estos procedimientos ayudan a comprender mejor los productos y procesos, permitiendo desarrollar una estrategia de control robusta y basada en datos sólidos. En última instancia, los resultados de las pruebas de disolución permiten definir un “área de diseño” que asegura la calidad constante del medicamento.

Condiciones para el Test de Disolución

Para garantizar que los datos obtenidos en los test de disolución sean representativos del comportamiento in vivo del medicamento, es necesario recrear, en la medida de lo posible, las condiciones fisiológicas a las que estará expuesta la formulación tras su administración. El medio de disolución, es decir, el líquido en el que se disuelve la forma farmacéutica durante la prueba debe seleccionarse con cuidado. El volumen típico utilizado varía entre 500 y 1000 mL, y se emplea un medio acuoso con un rango de pH de 1,2 a 6,8, reflejando la concentración iónica de los tampones de la USP.

Para simular el fluido intestinal (SIF), se utiliza un medio con un pH de 6,8, mientras que para simular el fluido gástrico (SGF), se emplea un medio con un pH de 1,2. Aunque no es obligatorio, el uso de enzimas en estos medios puede ser necesario en ciertos casos, especialmente para productos encapsulados en gelatina, donde las enzimas como la pepsina y la pancreatina pueden ayudar a disolver las telillas que se forman y permiten la liberación del fármaco. El agua, aunque es un disolvente común, no es recomendable como medio de disolución debido a la variabilidad en sus propiedades, que pueden cambiar durante la prueba. Para productos poco solubles en agua, la inclusión de surfactantes como laurilsulfato sódico puede ser beneficiosa, siempre que su uso esté justificado. El empleo de medios hidroalcohólicos, por otro lado, está generalmente desalentado debido a sus propiedades fisicoquímicas que pueden afectar la disolución.

La agitación durante la prueba de disolución es otro factor crítico que afecta los resultados. Mantener una agitación suave es esencial para maximizar la capacidad discriminativa de la prueba y detectar cualquier posible deficiencia en el rendimiento del producto in vivo. Los métodos más comunes, como la cesta (Aparato 1) y la paleta (Aparato 2), requieren velocidades de agitación específicas que oscilan entre 50 y 100 rpm para la cesta, y entre 50 y 75 rpm para la paleta. Los Aparatos 3 (Cilindro reciprocante) y 4 (Celda de flujo), aunque menos utilizados para productos de liberación inmediata, ofrecen la ventaja de cambiar el medio de disolución durante la prueba, lo que puede ser útil en ciertas formulaciones que requieren un cambio en las condiciones del medio a lo largo del tiempo.

Finalmente, la validación del proceso de disolución es indispensable para asegurar la fiabilidad y reproducibilidad de los resultados obtenidos. Esta validación incluye la prueba de aptitud del sistema, la desaireación si es necesaria, y la comparación entre procedimientos manuales y automatizados. Además, es crucial validar los métodos analíticos utilizados para cuantificar las muestras de disolución, garantizando que cada paso cumpla con los estándares necesarios para ofrecer un análisis preciso y coherente. La velocidad de disolución de un fármaco está determinada por una compleja interacción de factores que pueden afectar su rendimiento y eficacia. Estos factores se dividen principalmente en aquellos que dependen del medio de disolución y otros relacionados con las características intrínsecas del propio fármaco.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

Alta Solubilidad

Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), un fármaco se considera altamente soluble cuando la dosis más alta administrada como formulación de liberación inmediata se disuelve completamente en 250 ml de tampones en el intervalo de pH de 1 a 6,8 a 37 ± 1 ºC. La definición de alta solubilidad es compartida, con ligeras variaciones, por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Food and Drug Administration (FDA). Mientras que la OMS establece el rango de pH entre 1,2 y 6,8, la FDA lo amplía hasta 7,5.

Alta Permeabilidad

La EMA define un fármaco como altamente permeable si su grado de absorción es igual o superior al 85%, justificable mediante ensayos en humanos a través de estudios de biodisponibilidad o balance de masas. Este criterio es adoptado también por la OMS, mientras que la FDA considera alta permeabilidad cuando la absorción intestinal es igual o superior al 90%.

Clasificación del BCS

Selección de Medios de Disolución

La velocidad de disolución de un fármaco es un aspecto crítico en su absorción y puede ser un factor limitante en este proceso, incluso en los casos en que el BCS no lo considera explícitamente. Un fármaco se considera de disolución muy rápida o rápida cuando el 85% o más de la cantidad de PA se disuelve en 15 o 30 minutos, respectivamente, a 37 ± 1 ºC usando el aparato de paleta a 75-100 rpm en un volumen igual o menor a 900 ml. Los medios de disolución típicos incluyen:

• Solución de HCl a pH 1.2: Simula el ambiente ácido del estómago, utilizado principalmente para fármacos que deben disolverse rápidamente después de la ingesta.
• Tampón acetato a pH 4.5: Representa condiciones menos ácidas, típicas de la parte superior del intestino delgado.
• Tampón fosfato a pH 6.8: Simula el entorno del intestino delgado, donde ocurre la mayor parte de la absorción de nutrientes y medicamentos.

El BCS también permite la posibilidad de eximir ciertos estudios de bioequivalencia in vivo si se pueden proporcionar datos in vitro satisfactorios. Esto puede ser particularmente útil en el desarrollo de genéricos, donde la replicación exacta de la biodisponibilidad de un producto de referencia puede justificarse mediante estudios de disolución bien diseñados. La normativa establecida por la United States Pharmacopeia (USP) juega un papel crucial en la garantía de la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos, ingredientes alimentarios y suplementos dietéticos. Como organización científica independiente y sin fines de lucro, la USP colabora estrechamente con agencias gubernamentales y autoridades regulatorias a nivel mundial para proporcionar estándares reconocidos internacionalmente. Estos estándares son fundamentales para asegurar que los productos cumplen con criterios estrictos de identidad, fuerza, calidad, pureza y consistencia.

Estándares y métodos de la USP

Los estándares de calidad de la USP tienen reconocimiento legal en los Estados Unidos y en más de 50 países, y se utilizan en más de 140 países en total. Aunque la USP no es una entidad gubernamental, su influencia es global, ayudando a salvaguardar el suministro mundial de medicamentos y otros productos esenciales mediante la creación de normas que son adoptadas por organismos reguladores y fabricantes. La USP, junto con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y otras farmacopeas armonizadas a nivel internacional, describen una variedad de métodos para realizar estas pruebas de disolución, las cuales son esenciales para el cumplimiento de las normativas regulatorias y la garantía de calidad de los medicamentos.

Los aparatos de disolución más comúnmente utilizados son el Aparato 1 (Canastilla) y el Aparato 2 (Paleta rotatoria). Ambos comparten características similares, como un baño de agua en el que se sumergen vasos de 1 litro de capacidad, con una temperatura controlada de 37 ± 0,5 ºC, que simula la del cuerpo humano. Sin embargo, se diferencian en la manera en que agitan el medio de disolución. Aparato 1 (Canastilla) este equipo emplea un canastillo de acero inoxidable con una malla de 0,12 mm en el extremo inferior del vástago. La muestra a analizar se coloca en esta canastilla, que se sumerge en el medio de disolución hasta 2,5 cm del fondo del vaso. Este método es ideal para formas farmacéuticas que pueden flotar o desintegrarse fácilmente. Aparato 2 (Paleta rotatoria) en este caso, el vástago tiene una paleta en su extremo inferior, generalmente de acero inoxidable o recubierta con un polímero adecuado. La muestra se deposita directamente en el fondo del vaso, y la paleta agita el medio de disolución para facilitar la liberación del principio activo. Estos métodos son ampliamente reconocidos por su robustez y simplicidad, lo que los convierte en los estándares más utilizados a nivel mundial. No obstante, existen otros equipos como el Aparato 3 (Cilindro reciprocante) y el Aparato 4 (Celda de flujo), que pueden ser empleados en situaciones donde los métodos convencionales no resulten satisfactorios. Aparato 5 (Paleta sobre Disco) y Aparato 6 de (Cilindro Giratorio) estos métodos están diseñados para formas farmacéuticas de administración transdérmica, como parches. Simulan la liberación del PA desde una superficie plana o un cilindro giratorio en contacto con el medio de disolución.

El proceso de selección del equipo de disolución adecuado depende de múltiples factores, incluyendo las características de la formulación y las necesidades específicas del ensayo. La flexibilidad en el uso de los métodos de disolución in vitro descritos en la USP permite realizar pruebas adaptadas a una amplia variedad de productos medicinales, asegurando la correlación adecuada con los datos in vivo cuando sea necesario. Además, los avances en la tecnología han permitido la introducción de equipos más eficientes para controlar la temperatura del medio de disolución.

Indicaciones Clave y Aplicaciones Ampliadas del Test de Disolución

La correcta realización de un test de disolución requiere equipos especializados que no solo mantengan la temperatura adecuada, sino que también proporcionen un control preciso de las condiciones de ensayo. La capacidad de estos equipos para alcanzar y mantener la temperatura de 37 ºC es esencial, ya que imita las condiciones fisiológicas del cuerpo humano, asegurando que los resultados del ensayo sean representativos de cómo se comportará el medicamento en el organismo. El ensayo de disolución no solo es crucial para garantizar la calidad y eficacia de los productos farmacéuticos, sino que también tiene aplicaciones significativas en diversas áreas del desarrollo y evaluación de medicamentos. Estas aplicaciones incluyen la predicción de la absorción in vivo y la evaluación de la equivalencia entre productos farmacéuticos.

Las correlaciones in vitro/in vivo son herramientas poderosas que permiten predecir la absorción del principio activo en el organismo a partir de los resultados obtenidos en ensayos de disolución in vitro. Estos perfiles de disolución proporcionan datos sobre la velocidad y la extensión de la liberación del principio activo desde la forma farmacéutica. Al correlacionar estos datos con la respuesta en el organismo, es posible anticipar cómo se comportará el medicamento en condiciones reales. Esta capacidad para predecir la absorción in vivo a partir de datos in vitro tiene múltiples beneficios. En primer lugar, permite reducir los costos asociados con el desarrollo de medicamentos, al evitar la necesidad de realizar numerosos estudios en voluntarios humanos. Además, acelera el proceso de desarrollo, permitiendo a las empresas farmacéuticas llevar sus productos al mercado más rápidamente. Al disminuir la necesidad de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) en humanos, también se contribuye a una mayor eficiencia en el desarrollo de nuevos medicamentos.

El ensayo de disolución es esencial para establecer la similitud entre diferentes medicamentos que contienen el mismo principio activo, pero que pueden variar en su origen o en su proceso de fabricación. Esto incluye:

• Medicamentos de Diferentes Laboratorios: Cuando dos productos farmacéuticos contienen el mismo principio activo en la misma dosis y forma farmacéutica, pero provienen de distintos fabricantes, es fundamental evaluar su equivalencia. El perfil de disolución ayuda a determinar si ambos productos se comportan de manera similar en términos de liberación del principio activo, lo que es crucial para asegurar que ofrecen la misma eficacia y seguridad al paciente.
• Cambios en Productos del Mismo Fabricante: Los cambios posteriores a la aprobación de un producto, como el escalado de producción, modificaciones en la composición, o alteraciones en el sitio de producción o en el equipamiento, pueden afectar la disolución del medicamento. En estos casos, los perfiles de disolución se utilizan para verificar que, a pesar de estos cambios, el producto sigue cumpliendo con los estándares de liberación y, por lo tanto, mantiene su eficacia y seguridad.

Estas aplicaciones del ensayo de disolución garantizan que los medicamentos disponibles en el mercado sean consistentes en su calidad y rendimiento, independientemente de los cambios en el proceso de fabricación o de los fabricantes. La capacidad para realizar estas evaluaciones contribuye a la confianza en los medicamentos y en la seguridad del paciente.

La importancia de los ensayos de disolución se extiende más allá de la simple evaluación de cómo un medicamento se desintegra en un medio de disolución. Estos ensayos no solo permiten predecir la absorción y eficacia del principio activo en el organismo, también facilitan la validación de equivalencias entre diferentes productos farmacéuticos. Al integrar los datos in vitro con la absorción in vivo y evaluar los efectos de posibles cambios en la producción, se asegura que los medicamentos no solo cumplan con los estándares de calidad, sino que también ofrezcan resultados consistentes y confiables para el paciente. La aplicación rigurosa de los estándares USP y el uso de equipos especializados aseguran la precisión en cada etapa del proceso, garantizando así la eficacia y seguridad de los medicamentos disponibles en el mercado. Estos esfuerzos contribuyen a la confianza en la farmacoterapia y al avance continuo en el desarrollo de soluciones terapéuticas efectivas.

Extraído de:

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• Ruiz, M. (2013) La Prueba de Disolución. SEDICI. Universidad Nacional de La Plata. http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/150652
• Seasing. (s.f.) Validación y Calibración de Disolutores. https://www.seasing.com.ar/disolutores
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• Zwick/Roell. (s.f.) Farmacopea de Estados Unidos | United States Pharmacopeia | USP. https://www.zwickroell.com/es/sectores/industria-medica-y-farmaceutica/farmacopea-de-estados-unidos-united-states-pharmacopeia/